PNAS︱马伟康团队揭秘心脏肌肉肌球蛋白结构和心脏收缩力的关系

撰文︱马伟康责编︱方以一，王思珍编辑︱杨彬薇

心脏疾病和肌肉收缩。心脏疾病是人类的第一杀手，每年有接近两千万的人死于心脏疾病。心脏疾病主要表现为心脏收缩和舒张功能减弱从而无法满足机体正常的血氧需求。在分子级别上（纳米）心脏的收缩是肌球蛋白为主要成分的粗肌丝和肌动蛋白为主要成分的细肌丝在相互作用，以ATP为能源以产生收缩力。肌肉的收缩机理长期以来被认为是钙离子结合以细肌丝蛋白受体引起的。最近的研究表明肌球蛋白需要被激活才能参与到肌肉收缩之中。根据这个原理，第一款以调控肌球蛋白活性的药物已经研发出来用于治疗增生性心脏病 [1]。但是目前人们对肌球蛋白休眠、激活状态下的结构以及机制却知之甚少。解决肌球蛋白的调控机制对于未来有针对性的靶向治疗心脏疾病有重要的意义。

图1 粗肌丝，细肌丝在肌小节内的结构示意图

（图源：马伟康实验室,改编自 Ma et al, 2022 JGP [2]）

2023年1月31日，美国阿贡国家实验室研究院，伊利诺伊理工大学马伟康教授课题组和华盛顿大学西雅图分校Michael Regnier教授课题组合作在美国国家科学院院刊（PNAS）发表了题为“Structural OFF/ON transitions of myosin in relaxed porcine myocardium predict calcium-activated force”[3]的研究。该研究利用同步光源小角X射线衍射，肌肉收缩力以及分子分子动态模拟技术揭示了静息状态下肌球蛋白的结构决定了肌肉收缩状态下收缩力的大小。

肌球蛋白是一种ATP水解酶，可以把ATP里的化学能转化为肌肉收缩的机械能。根据肌球蛋白在静息状态下水解ATP的速度，肌球蛋白要么处在超级静息状态（Super-Relaxed state， SRX）,要么处于混乱静息状态（Disorder-Relaxed state，DRX）。从肌球蛋白结构的角度来看，肌球蛋白要么处在螺旋规律的静息状态（Helically ordered state， OFF）,要么处于混乱的激活状态（Disorder state， ON）目前的普遍假设就是这个化学意义上SRX状态等同于结构意义上的OFF状态，而DRX状态等同于ON 状态。在这篇文章中作者利用该研究利用同步光源小角X射线衍射技术来研究在脱氧ATP诱导下的肌球蛋白从OFF往ON转变的过程。同步光源小角X射线衍射是唯一一个可以在接近生理状态下检测肌肉里边肌球蛋白结构变化的技术 [4]。作者发现随着随着脱氧ATP含量的增加，肌球蛋白从螺旋规律性的排列在粗肌丝上，慢慢的变成混乱的接近于细肌丝的状态。作者同时量化了dATP诱导的肌肉收缩力的变化，发现肌球蛋白机构的变化和肌肉收缩力的变化呈线性关系（图1 F）。同时dATP诱导肌球蛋白机构的变化和此前发表的dATP诱导肌球蛋化学性质的变化并不一样（图1 G）。作者最后用分子动态模拟技术揭示在静息状态下一部分的静息肌球蛋白可以和肌动蛋白微弱地结合，从而为后续的收缩做好准备。

图2 A-E不同dATP浓度下猪心脏肌肉X射线图谱；F：dATP引起的结构变化于收缩力变化呈线性相关； G ：dATP引起的结构变化和化学性质的变化（SRX）对比。

（图源：Ma, et al., PNAS, 2023）

图3 肌球蛋白被激活过程的示意图

（图源：Ma, et al., PNAS, 2023）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，此文第一次量化的证明了1：化学意义上SRX、DRX状态不等同于结构意义上的OFF、ON状态，两者是不同的方法测量的数据，不能混为一谈； 2： dATP诱导的肌球蛋白机构的变化决定了肌肉的收缩力度。3：肌球蛋白和肌动蛋白在静息状态下可以以微弱地相互作用，以此促进后续的肌肉收缩（图3）。肌球蛋白抑制剂已经被用于治疗增生性心脏病（收缩力过强），而肌球蛋白激活剂也处在不能阶段的临床测试用于治疗心脏衰竭（收缩力减弱）。找到肌肉收缩力度的调控机制对于研究药物，靶向治疗心脏疾病具有重要的意义。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.2207615120

第一作者兼通讯作者：马伟康

（照片提供自：马伟康团队）

通讯作者简介（上下滑动阅读）

马伟康：美国阿贡国家实验室BioCAT线站研究员；伊利诺伊理工大学生物系科研助理教授。2011于大连医科大学获得学士学位，2016在美国伊利诺伊理工大学获得博士学位。负责运营全球唯一一个以肌肉X-ray为主体的线站，从事骨骼肌心肌机构生理，病理的研究。截止2023年1月与全球超过17个课题组发表SCI收录的科研论文38篇。其中以第一作者和通讯作者发表论文17篇，包括 2篇《PNAS》，1篇《Circulation Research》2篇《The Journal of Physiology》。

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参考文献（上下滑动阅读）

[1] Camzyos Prescribing Information. Camzyos U.S. Product Information. Last updated: April 2022. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company. corporatefinancial-news

[2] Ma W, Nag S, Gong H, Qi L, Irving TC. Cardiac myosin filaments are directly regulated by calcium. J Gen Physiol. 2022 Dec 5;154(12):e202213213. doi: 10.1085/jgp.202213213. Epub 2022 Nov 1. PMID: 36327149; PMCID: PMC9629851.

[3] Ma W, McMillen TS, Childers MC, Gong H, Regnier M, Irving T. Structural OFF/ON transitions of myosin in relaxed porcine myocardium predict calcium-activated force. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Jan 31;120(5):e2207615120. doi: 10.1073/pnas.2207615120. Epub 2023 Jan 25. PMID: 36696446.

[4] Ma W, Irving TC. Small Angle X-ray Diffraction as a Tool for Structural Characterization of Muscle Disease. Int J Mol Sci. 2022 Mar 11;23(6):3052. doi: 10.3390/ijms23063052. PMID: 35328477; PMCID: PMC8949570.

本文完